Άσθμα: ποιά είναι η νέα θεραπεία και πώς θα ανακουφίσει τους πάσχοντες

19 Μαρτίου 2017

Γράφει ο Δρ Αντώνης Ι. Χριστόπουλος, Ειδικός Πνευμονολόγος /Φυματιολόγος, MD, MSc, PhD

 

Νέα Εποχή στη Θεραπεία του Άσθματος

Από αρκετές δεκαετίες, επικρατεί η αντίληψη ότι το άσθμα είναι μία ετερογενής νόσος (RackemanFM. Aclinicalclassificationofasthma. 1921, AmJofMedScience)

Όλα τα κλινικά και παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά του Άσθματος που συχνά αναφέρονται (βήχας, συριγμός, χουρχουρητό, σφίξιμο στο στήθος, βρογχική υπεραντιδραστικότητα κ.α.), θα μπορούσαν να σχετίζονται με διαφορετικά κλινικά σύνδρομα, διαφορετικούς φαινότυπους η ακόμη και διαφορετικές παθήσεις.

Δυστυχώς όμως, για μια τόσο ετερογενή νόσο, δεν διαθέταμε μέχρι πρόσφατα, παρά μη ειδικούς για κάθε περίπτωση θεραπευτικούς παράγοντες, (ανακουφιστικά- κύρια βρογχοδιασταλτικά και ρυθμιστικά φάρμακα-κορτικοστεροειδή και αντι-λευκοτριαίνια).

Τα εισπνεόμενα κορτικοειδή αποτέλεσαν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας του άσθματος. Αυξομειώνοντας την δόση τους ανάλογα με τα συμπτώματα του ασθενούς, και συνδυάζοντάς τα με βρογχοδιασταλτικά, επιτυγχάνουμε σε σημαντικό βαθμό να ανακουφίσουμε από τα συμπτώματα και να αποτρέψουμε τις παροξύνσεις της νόσου, όχι όμως και την φυσική πορεία της νόσου.

Επιπλέον, το 5-10% τουλάχιστον των περιπτώσεων άσθματος των ασθενών μας είναι ανθεκτικό ή απαντά μερικώς μόνο στην δράση των εισπνεόμενων κορτικοειδών.

Τα τελευταία χρόνια, την προσοχή μας μονοπωλεί το σοβαρό επίμονο άσθμα που υποβαθμίζει σοβαρά την ποιότητα ζωής των ασθενών μας και καταναλώνει δυσανάλογα μεγάλους πόρους των συστημάτων υγείας. Έντονος ο προβληματισμός των ειδικών που καλούνται στην καθημερινή πράξη να διαχωρίσουν το δύσκολα θεραπεύσιμο άσθμα (difficult-to-treatasthma) από το πραγματικά σοβαρό, μη ανταποκρινόμενο στην θεραπεία άσθμα (severetherapy-resistantasthma).

Τις λύσεις στα προβλήματα αυτά κλήθηκε να δώσει η πρόοδος στην Γενετική και την Μοριακή Βιολογία που συντελείται στις ημέρες μας.

Από τον έλεγχο συμπτωμάτων στην… θεραπεία

Τα τελευταία χρόνια, επιστήμονες εξερευνούν το ανοσοβιολογικό μας σύστημα για να συνθέσουν αντισώματα από απλούς Β-κυτταρικούς κλώνους, σηματοδοτώντας την έναρξη της εποχής των μονοκλωνικών αντισωμάτων. Αυτοί οι νέοι βιολογικοί παράγοντες (biologicalorbiologics), έχουν φέρει πραγματική επανάσταση στη θεραπεία πολλών ρευματολογικών και ανοσολογικών διαταραχών ενώ πλέον ερευνάται η αποτελεσματικότητά τους και στις αλλεργικές παθήσεις.

Η κατανόηση των ενδότυπων (παθογενητικών μηχανισμών) και φαινότυπων του βρογχικού άσθματος, θα μπορούσε να καθοδηγήσει την στόχευση του υπεύθυνου κάθε φορά μοριακού μηχανισμού (ενδότυπου) με κάποιον από τους βιολογικούς παράγοντες. Σε αντίθεση με τις παραδοσιακές θεραπείες, οι βιολογικοί παράγοντες, στοχεύουν ένα συγκεκριμένο μόριο.

Η χορήγησή τους ιδανικά θα έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή του συγκεκριμένου μορίου που εμπλέκεται στην φλεγμονή που προκαλεί την ασθματική συνδρομή, αποφεύγοντας την παράλληλη εξασθένηση της άνοσης απάντησης κατά των ιών και των βακτηριδίων. Ο σχεδιασμός και η χρήση όμως των βιολογικών παραγόντων απαιτεί βαθειά γνώση των μηχανισμών που εμπλέκονται στην αλλεργία και το άσθμα.

Νεώτερες στοχευόμενες θεραπείες

Omalizumab, η αντι-IgE θεραπεία

Η ανοσοσφαιρίνη Ε παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της αλλεργίας και του άσθματος. Οι αντιδράσεις που μεσολαβούνται από την IgE, θα μπορούσαν να αναχαιτιστούν από επιλεγμένα αντισώματα που εξειδικευμένα συνδέονται και αδρανοποιούν την ελεύθερη IgE στην κυκλοφορία, αποτρέποντας την σύνδεσή της στους υποδοχείς IgE υψηλής συγγένειας (FcεRI) στα μαστοκύτταρα, βασεόφιλα και δενδρίτικα κύτταρα, αλλά και στους υποδοχείς IgE χαμηλής συγγένειας (FcεRII/CD23) στα Β κύτταρα και σε συγκεκριμένα αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα.

Ένας τέτοιο εξανρθωποιημένο IgG1, αντι-IgE θεραπευτικό μονοκλωνικό αντίσωμα το Omalizumab, εγκρίθηκε το 2003 από το FDA (USFoodandDrugAdministration) για ενήλικες και ανήλικους ασθενείς με μέτριο-προς σοβαρό επίμονο αλλεργικό άσθμα, των οποίων τα συμπτώματα δεν ελέγχονται επαρκώς από τα εισπνεόμενα κορτικοειδή. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, το Omalizumab έχει λάβει έγκριση για την θεραπεία ασθενών με σοβαρό επίμονο αλλεργικό άσθμα. Τα επίπεδα ελεύθερης IgE στον ορό των ασθενών υποχωρούν ταχύτατα μετά την έναρξη της αγωγής.

Λόγω της αδυναμίας σύνδεσης της συζευγμένης με Omalizumab ανοσοσφαιρίνης Ε, στους ειδικούς υποδοχείς στα ανοσοδραστικά κύτταρα που προαναφέρθηκαν, αποτρέπεται η απελευθέρωση των μεσολαβητών της φλεγμονής από τα βασεόφιλα και τα μαστοκκύτταρα.

Τιουτοτρόπως, η αλλεργική φλεγμονή στην οποία εμπλέκονται τα Τ κύτταρα, τα ηωσινόφιλα και οι μεσολαβητές της φλεγμονής που παράγουν καταστέλλεται και αποτρέπονται οι διαταραχές της αρχιτεκτονικής του πνεύμονα (remodeling) που σχετίζονται με κακή εξέλιξη του άσθματος (refractoryasthma). Έχουν επίσης αναφερθεί σε κλινικές μελέτες, τόσο η υποστροφή (downregulation) των υποδοχέων υψηλής συγγένειας (FcεRI) στα μαστοκύτταρα και βασεόφιλα, όσο και η καταστολή της παρουσίασης των αλλεργιογόνων, που μεσολαβείται από IgE στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, αλλά και η πτώση των επιπέδων IgE (λόγω αλληλεπίδρασης με θετικά για επιφανειακή IgE Β κύτταρα), μετά από ικανό διάστημα αγωγής. (βίντεο κλιπ 1)

Το Omalizumab, έχει χορηγηθεί με πολύ καλά αποτελέσματα σε εκατοντάδες ασθενείς στην χώρα μας. Χορηγείται, δωρεάν από τα φαρμακεία του ΕΟΠΥ, δια υποδόριας ένεσης κάθε 15 ή 30 ημέρες, σε δόση που τιτλοποιείται ανάλογα με το σωματικό βάρος και τα επίπεδα της IgE στον ορό του αίματος και είναι άριστα ανεκτό.

Πρόσφατα έχει λάβει έγκριση για την χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση που δεν ελέγχεται με Η1 αντισταμικά με πολύ καλά αποτελέσματα επίσης. Επίσης αξιολογείται η πολύ καλή του δράση και σε μία σειρά από αλλεργικές παθήσεις, όπως η ατοπική δερματίτιδα, η εποχιακή κι η ολόχρονη αλλεργική ρινίτιδα, η τροφικές αλλεργίες αλλά και σαν συμπληρωματική θεραπεία στην ειδική αλλεργική ανοσοθεραπεία.

Η Ειδική Αλλεργική Ανοσοθεραπεία (Απευαισθητοποίηση)

Η μοναδική αυτή θεραπευτική επιλογή, ανακουφίζει από τα συμπτώματα της αλλεργικής νόσου θεραπεύοντας ταυτόχρονα την υποκείμενη αιτία, με την εισαγωγή ειδικής για το αλλεργιογόνο ανοσιακής ανοχής. Πολλές τυχαιοποιημένες-ελεγχόμενες μελέτες έχουν επιδείξει σημαντική βελτίωση στα συμπτώματα και την ποιότητα ζωής με παράλληλη μείωση της ανάγκης άλλης φαρμακοθεραπείας, τόσο σε ασθενείς με άσθμα όσο και με αλλεργική ρινίτιδα. Σε αντίθεση με τις παλιότερες φαρμακοθεραπείες τα αποτελέσματα της ανοσοθεραπείας διατηρούνται και μετά την διακοπή της θεραπείας και συμπεριλαμβάνουν την προφύλαξη από ευαισθητοποίηση σε νέα αλλεργιογόνα ή την αποτροπή της εξέλιξης της αλλεργικής ρινίτιδας σε άσθμα.

Ο μηχανισμός δράσης της ειδικής ανοσοθεραπείας, συμπεριλαμβάνει αλλαγές στο προφίλ της απάντησης των ειδικών για το αλλεργιογόνο Τ και Β κυττάρων μνήμης, σύνθεση ειδικών ισοτύπων αντισωμάτων (αύξηση IgG4 και μείωση IgE), και καταστολή της ενεργοποίησης, ιστικής μετανάστευσης και αποκοκκίωσης ανοσοδραστικών κυττάρων όπως τα μαστοκύτταρα, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα. Η μεταστροφή της ισορροπίας ωρίμανσης από ειδικά για το αλλεργιογόννο βοηθητικών Τ τύπου 2 λευκοκυττάρων (που παράγουν IL-4) προς Τ ρυθμιστικών κυττάρων (FOXP3 θετικά που παράγουν IL-10), έχει κεντρικό ρόλο στην απευαισθητοποίηση και την ανάπτυξη ανοχής.

Οι δύο συνήθεις τρόποι χορήγησης της ειδ. Αλλεργικής Ανοσοθεραπείας είναι η υποδόρια ενέσιμη μορφή (SCIT) και η υπογλώσσια με σταγόνες, δισκία και spray (SLIT).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των δύο οδών χορήγησης έχει αποδειχθεί συγκρίσιμη, μέσα από πολλές διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες με placebo μελέτες. Συστηματικές αντιδράσεις στην περίπτωση ενέσιμης θεραπείας έχουν καταγραφεί με συχνότητα περί το 0,1%, συνήθως ήπιες (grade 1or 2) που θα μπορούσαν όμως να είναι σπάνια απειλητικές για την ζωή. Για τον λόγο αυτό και πρέπει να χορηγούνται σε οργανωμένα ιατρεία υπό ιατρική επίβλεψη. Τοπικός ήπιος ερεθισμός στην στοματική κοιλότητα αναφέρεται συχνά, έως και στο 75% των ασθενών, στην περίπτωση της υπογλώσσιας αγωγής. Συνήθως εκδηλώνεται στην αρχή της θεραπείας, υποχωρεί μετά από λίγες ημέρες η εβδομάδες, χωρίς να απαιτείται κάποια φαρμακευτική παρέμβαση ή ρύθμιση της δόσης.

Το κυριότερο πρόβλημα παραμένει η συμμόρφωση των ασθενών λόγω της μακρόχρονης (3-5 έτη) ανάγκης συνέχισης της αγωγής. Οι προσπάθειες βελτίωσης της μεθόδου, έχουν οδηγήσει σε πολλά υποσχόμενα νέα τροποποιημένα αλλεργιογόννα (αλλεργοειδή), πεπτίδια Τ κυττάρων, ενισχυτικούς και εναλλακτικούς οδούς χορήγησης (ενδολυμφατικά ή ενδοδερμικά) που μπορούν να συντομεύσουν την διάρκεια και να βελτιώσουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας.

Mepolizumamb, η αντι-IL-5 θεραπεία

Τα ηωσινόφιλα είναι ανοσοδραστικά κύτταρα με σημαντικό πολυπαραγοντικό ρόλο. Στην περίπτωση του άσθματος η ενεργοποίηση και προσέλκυση αυξημένου αριθμού ηωσινοφίλων στους πνεύμονες μεσολαβείται κύρια από την IL-5 που παράγουν ενεργοποιημένα από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα βοηθητικά, τύπου 2 Τ-κύτταρα. Στο βρογχικό επιθήλιο τα ηωσινόφιλα απελευθερώνουν κυταροτοξικές πρωτεϊνες (ECP) και δραστικές ρίζες οξυγόνου που καταστρέφουν τα επιθηλιακά κύτταρα διαταράσσοντας την διαπερατότητα του επιθηλιακού φραγμού. Επιπλέον τα ηωσινόφιλα είναι πηγή λιπιδιακών μεσολαβητών όπως τα λευκοτριαίνια C4 και ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF), που προκαλούν βρογχόσπασμο. Επίσης, εμπλεκόμενα στις διαδικασίες αποκατάστασης του επιθηλίου (repair), προκαλούν διαταραχές στην αρχιτεκτονική της βασικής μεμβράνης και ίνωση (remodeling).

Το mepolizumamb είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, που δεσμεύει την ελεύθερη IL-5, με αποτέλεσμα τον περιορισμό της παραγωγής περισσότερων ηωσινοφίλων στον μυελό των οστών. Η αναστολή της IL-5 και η επακόλουθη μείωση των πληθυσμών των ηωσινοφίλων στην κυκλοφορία του αίματος και στους πνεύμονες ή τους άλλους ιστούς όπου υποβόσκει η αλλεργική φλεγμονή (ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα, αλλεργικούς ρινικούς πολύποδες), έχει συσχετιστεί με σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων και των παροξύνσεων του άσθματος αλλά και της περιβρογχικής ίνωσης, αλλά και την μείωση της απαραίτητης φαρμακοθεραπείας, των κορτικοειδών συμπεριλαμβανομένων.

Στη Ελλάδα χορηγείται δωρεάν σε ενήλικες ασθενείς, με σοβαρό βρογχικό άσθμα που συνοδεύεται από υψηλό αριθμό ηωσινοφίλων στο περιφερεικό αίμα (ηωσινοφιλικό άσθμα), που χρειάζονται υψηλές δόσεις κορτικοειδών για τον έλεγχο των συμπτωμάτων και την αποφυγή των παροξύνσεων, κατόπιν έγκρισης από τον ΕΟΠΥ. Χορηγείται σε ενέσιμη μορφή, με υποδόριες ενέσεις κάθε 30 ημέρες (βιντεο-κλιπ 2).


Άλλες σε εξέλιξη, στοχευόμενες θεραπείες

Η αποτελεσματικότητα δύο ακόμη βιολογικών παραγόντων της IL-4 και της IL-13 αξιολογούνται σε μεγάλες κλινικές μελέτες με ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Ο αντί-IL-4 παράγοντας δείχνει πολύ καλά αποτελέσματα στην περίπτωση του αλλεργικού εκζέματος, ενώ οι ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα ορού ενός βιολογικού δείκτη της περιοστίνης, ανταποκρίνονται καλύτερα στον αντι-IL-13 παράγοντα. Τέλος συγκεκριμένοι υπότυποι κνίδωσης ανταποκρίνονται καλά στην δράση ενός παράγοντα που καταστέλλει την IL-1.

Σαν επίλογος….

Στις ημέρες μας διανύουμε μία νέα εποχή στην θεραπεία του άσθματος και της αλλεργικής νόσου. Ο επιστημονικός κόσμος, βρίσκεται αντιμέτωπος με την μεγάλη πρόκληση της εφαρμογής της έρευνας στην καθημερινή κλινική πράξη. Η ανάγκη βαθιάς γνώσης και κατανόησης των ανοσολογικών και παθογενητικών μηχανισμών αλλά και του μηχανισμού δράσης των νέων βιολογικών παραγόντων επιβάλλει την εξιδείκευση.

Η κατανόηση και καταγραφή της ετερογένειας των παθογενητικών μηχανισμών που κρύβονται πίσω από το άσθμα του κάθε ασθενούς, οδηγεί την επιλογή εξατομικευμένων θεραπειών. Βιοδείκτες όπως η IgE, τα ηωσινόφιλα στο περιφερεικό αίμα ή τα πτύελα, το ΝΟ στον εκπνεόμενο αέρα, η περιοστίνη κ.α. εισάγονται πλέον στην κλινική πράξη, για να καθοδηγήσουν την επιλογή στοχευόμενων θεραπειών, κατάλληλων για την ξεχωριστή περίπτωση του άσθματος του κάθε ασθενούς μας.

 

Δρ Αντώνης Ι. Χριστόπουλος MD, MSc, PhD

Ενεργό μέλος του Βρετανικού Ιατρικού Συμβουλίου Ref. No 7523439(2016) και της Ευρωπαικής Πνευμονολογικής Εταιρίας .

Πιστοποιημένος από την Ιατρική Σχολή του Harvard.

Ειδικός Πνευμονολόγος /Φυματιολόγος

MasterofScience στην «Ογκολογία Θώρακος» Ιατρική Σχολής Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών

Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Πατρών και Επικ. Καθ.Παθολογίας ΑΤΕΙ ΝΔ Ελλάδας.

Εξειδικεύτηκε στην Μονάδα Εντατικής Θεραπείας του Ωνάσειου ΚΔΧ κέντρου και στο τμήμα Αλλεργίας, Άσθματος και Αναπνευστικών Παθήσεων του Νοσοκομείου του Βασιλικού Κολεγίου του Λονδίνου-King’s College Hospital

Δ/ντής Κέντρου Άσθματος, Αλλεργίας και Αναπνευστικών Παθήσεων Doctors’ Hospital Αθηνών. Διατηρεί Πνευμονολογικό Ιατρείο, συμβεβλημένο με τον ΕΟΠΥ, στην Αθήνα και την Πάτρα.

Τηλ. επικοινωνίας : 6977983808, 2610241233.





 

ΜΟΙΡΑΣΟΥ ΤΟ! :
ΡΩΤΗΣΤΕ ΤΟΥΣ ΕΙΔΙΚΟΥΣ